我國是胃癌高發(fā)國家，且以中晚期患者為主。腹膜是晚期胃癌最常見的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位，約有20%的患者在術(shù)前或術(shù)中診斷有腹膜轉(zhuǎn)移，約50%的III期胃癌患者根治術(shù)后發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移，既往伴有腹膜轉(zhuǎn)移的晚期患者的中位總生存期（OS）只有3~6個(gè)月，5年OS率低于2%[1]。近年來，隨著新型藥物和治療技術(shù)的革新，部分晚期胃癌伴腹膜轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后得到了顯著改善[1]。南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院趙麗瑛醫(yī)師分享1例人類表皮生長因子受體2（HER-2）陽性晚期胃癌病例：患者男性，67歲，胃癌伴腹膜及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（IV期）。該患者胃鏡取原發(fā)病灶HER-2(1+), 經(jīng)腹腔鏡探查發(fā)現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移，腹膜轉(zhuǎn)移灶取病理后再次病理檢測(cè)發(fā)現(xiàn)HER-2(3+)。經(jīng)多學(xué)科討論后給予：化療+曲妥珠單抗+PD-1單抗轉(zhuǎn)化治療，5周期后評(píng)價(jià)腫瘤緩解后行胃癌根治性手術(shù)及術(shù)后治療，一線聯(lián)合治療13個(gè)月后出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展，進(jìn)展時(shí)以腹膜轉(zhuǎn)移病灶為主，并且出現(xiàn)大量癌性腹水，且患者高齡、一般狀況較差（PS評(píng)分3分）。二線治療采用我國自主研發(fā)的抗HER-2抗體偶聯(lián)藥物（ADC）藥物聯(lián)合PD-1單抗治療2周期達(dá)到部分緩解（PR），無進(jìn)展生存期（PFS）已經(jīng)達(dá)到7個(gè)月，患者OS已經(jīng)突破24個(gè)月。

     病例介紹

基本情況

患者，男性，67歲。

主訴：因“進(jìn)食哽噎感伴嘔吐半年余”于2021年10月22日入院。

家族史：無特殊。

ECOG評(píng)分：1分

本次診療經(jīng)過

2021年10月13日 門診胃鏡示：環(huán)賁門見巨大潰瘍，病變侵及賁門口約10cm 范圍（圖1）?；顧z病理：胃底賁門低分化腺癌，部分為印戒細(xì)胞癌。病理分子及組化：Her-2(1+)，PD-L1(22C3)CPS≈2；MLH1(+)、MSH2(+)、MSH6(+)、PMS2(+)；原位雜交： EBER(-)。腫瘤標(biāo)志物： CEA:5.46ug/L,CA-199:199.86U/mL（圖2）。

圖1 2021年10月胃鏡

圖2 2021年10月病理

2021年10月22日 全腹增強(qiáng)CT示：胃底部胃壁不規(guī)則增厚，最厚1.9cm,  以賁門為中心向周圍生長，侵犯食管下段；胃底賁門周圍多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，最大1.4x2.3cm（圖3）。

圖3 2021年10月全腹增強(qiáng)CT

2021年10月25日 腹腔鏡探查示：腹膜見可以癌結(jié)節(jié)，PCl評(píng)分2分；腫瘤位于賁門胃底，侵出漿膜面，侵犯膈肌腳；胃周淋巴結(jié)明顯腫大；腹主動(dòng)脈旁、腸系膜根部等未見明顯腫大淋巴結(jié)；探查分期：sT4bN2M1。手術(shù)：腹腔鏡探查+腹膜結(jié)節(jié)活檢+胃周淋巴結(jié)活檢。術(shù)后病理：脫落細(xì)胞學(xué)陽性（圖4）。腹膜結(jié)節(jié)：見低分化腺癌浸潤，符合胃腺癌種植轉(zhuǎn)移；胃周淋巴結(jié)1、胃周淋巴結(jié)2：淋巴結(jié)見癌轉(zhuǎn)移。免疫組化：Her-2(3+)、PD-L1(22C3)CPS≈5、pMMR、原位雜交：EBER(-)（圖5）。

圖4 2021年10月術(shù)后病理

圖5 2021年10月術(shù)后病理

臨床診斷：1.賁門胃底腺癌（sT4bN2M1，腹膜轉(zhuǎn)移，CY1&P1）；2.慢性淺表性胃炎；3.三尖瓣輕度返流；4.雙下肢動(dòng)脈多發(fā)斑塊；5.雙側(cè)頸動(dòng)脈斑塊。

轉(zhuǎn)化治療

2021年10月28日至2022年1月26日 給予奧沙利鉑+卡培他濱+曲妥珠單抗+PD-1單抗5周期轉(zhuǎn)化治療。

2022年1月26日 增強(qiáng)CT（胸+全腹）示：胃底部胃壁不規(guī)則增厚，較前減輕，現(xiàn)最厚1.5cm  ( 原1.9cm ), 并侵犯食管下段；胃底賁門周圍多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，較前減少、縮小，現(xiàn)最大0.6X1.4cm (原1.4x2.3cm )（圖6）。肺部未見可疑轉(zhuǎn)移性病灶。療效評(píng)價(jià)：PR。

圖6 2022年1月全腹增強(qiáng)CT

 2022年2月22日 復(fù)查胃鏡示：1.胃底賁門癌；2.慢性淺表性胃炎（圖7）。

圖7 2022年2月胃鏡

22年2月24日 腹腔鏡探查示：腹腔內(nèi)無腹水，左側(cè)膈肌附近腹膜可見單個(gè)結(jié)節(jié)；腫瘤位于賁門胃底大彎側(cè)，環(huán)周型生長，局部侵透漿膜侵犯左側(cè)膈肌腳；胃周可見散在腫大淋巴結(jié)。術(shù)中診斷：賁門胃底癌（sT4bN2Mx）。手術(shù)：腹腔鏡探查+全胃切除+D2淋巴結(jié)清掃+Roux-en-Y吻合術(shù)。術(shù)后病理：中至低分化腺癌，浸潤至漿膜下層，局部累及食管壁全層，TRG評(píng)級(jí)：2級(jí)；（近切緣）及雙側(cè)自檢切緣未見癌；（腹膜結(jié)節(jié)）為纖維組織，未見癌；送檢淋巴結(jié)未見癌轉(zhuǎn)移(0/69)；脫落細(xì)胞學(xué)陰性（圖8）。免疫組化： HER-2（1+），PD-L1（22C3）CPS=5，pMMR，EBV(-)。術(shù)后病理分期：ypT3N0M0，TRG 2級(jí) 。手術(shù)后恢復(fù)：順利，術(shù)后7天出院。

圖8 2022年2月術(shù)后病理

術(shù)后治療

2022年4月8日 給予奧沙利鉑+卡培他濱+曲妥珠單抗+PD-1單抗第6周期治療。

2022年5月5日至2022年5月27日，給予卡培他濱+曲妥珠單抗+PD-1單抗第7-8周期治療（第7程治療時(shí)出現(xiàn)奧沙利鉑過敏）。

2022-06-21 復(fù)查CT示：全胃切除食管空腸吻合術(shù)后，食管空腸吻合口及空腸-空腸吻合口腸壁稍增厚，未見明確腫瘤復(fù)發(fā)征象；腹腔內(nèi)及腹膜后見多發(fā)小淋巴結(jié)，最大徑6mm（圖9）

圖9 2022年6月腹部CT

2022年6月20日至2022年9月27日 給予卡培他濱+曲妥珠單抗+PD-1單抗第9-12周期治療。2022年9月27日最后一次治療后患者自行停藥。

2022年9月26日 復(fù)查CT示：全胃切除、食管空腸吻合術(shù)后，食管空腸吻合口及空腸-空腸吻合口腸壁稍增厚，大致同前，未見明確腫瘤復(fù)發(fā)征象；腹腔內(nèi)及腹膜后多發(fā)小淋巴結(jié)，同前（圖10）。

圖10 2022年9月腹部CT

2023年1月16日 患者因“腹痛伴腹痛2天”急診就診。血清指標(biāo)提示CEA、CA-199 顯著上升（圖11）。 查體+B超示：腹脹，大量腹腔積液。腹水細(xì)胞學(xué)送檢：見大量腺癌細(xì)胞（圖12）。

圖11 2023年1月血清指標(biāo)

圖12 2023年1月病理檢查

2023年1月19日 全腹CT示：全胃切除、食管空腸吻合術(shù)后，食管空腸吻合口較前增厚；右側(cè)心膈角區(qū)、右側(cè)胸骨旁、肝門區(qū)及腹膜后多發(fā)腫大淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，較大2.1x1.4cm；腹盆腔大量積液，較前進(jìn)展；腹膜稍增厚，局部見結(jié)節(jié)影，考慮腹膜轉(zhuǎn)移可能（圖13、圖14）。

圖13 2023年1月全腹CT

圖14 2023年1月全腹CT

2023年1月28日腹腔鏡探查示：全腹壁、肝臟表面、肝圓韌帶、橫結(jié)腸表面、小腸、盆腔等廣泛轉(zhuǎn)移灶，腫物表面呈多發(fā)結(jié)節(jié)狀、膠凍樣。術(shù)后病理：（腹膜結(jié)節(jié)）低分化腺癌，免疫表型結(jié)合臨床病史符合胃腺癌轉(zhuǎn)移，局部見脈管內(nèi)癌栓。術(shù)后予多西他賽160mg 腹腔灌注3次。新發(fā)腹膜轉(zhuǎn)移病灶再次活檢后免疫組化： Her-2（1+）、PD-L1CPS≈1，pMMR、 原位雜交： EBER（-）（圖15）。評(píng)價(jià)：疾病進(jìn)展（PD）。

圖15 2023年1月病理檢查

臨床診斷：1.胃癌（術(shù)后復(fù)發(fā)，rIV）；2.腹膜繼發(fā)惡性腫瘤；3.腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；4.縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；5. 腹腔積液；6.手術(shù)后狀態(tài)（全胃切除術(shù)后）。

二線治療

考慮到患者既往HER-2陽性，PD-L1表達(dá)陽性，二線治療采用抗HER-2 ADC藥物聯(lián)合PD-1單抗治療。

2023年3月8日、2023年3月30日 給予維迪西妥單抗+PD-1抗體 1-2周期治療。

2023年3月30日 血清指標(biāo)示：CEA、CA-199 顯著下降（圖16）。

圖16 2023年3月血清指標(biāo)

2023年4月24日 二線治療2周期后復(fù)查全腹CT示：肝門區(qū)及腹膜后多發(fā)小淋巴結(jié)，較前明顯縮小，現(xiàn)較大0.6x0.4cm ；右側(cè)心膈腳區(qū)，右側(cè)胸骨旁淋巴結(jié)已消失；原腹盆腔大量積液，較前基本吸收；腹膜稍增厚，較前減輕，局部見結(jié)節(jié)影，考慮腹膜轉(zhuǎn)移（圖17）。療效評(píng)價(jià)：PR。

圖17 2023年4月全腹CT

診療經(jīng)過見圖18。

圖18 診療經(jīng)過

病例總結(jié)：

該患者老年男性，晚期賁門胃底腺癌伴腹膜轉(zhuǎn)移，sT4bN2M1，原發(fā)灶HER-2(1+)，腹膜轉(zhuǎn)移灶HER-2(3+)。奧沙利鉑+卡培他濱+曲妥珠單抗+PD-1單抗治療5周期達(dá)到PR，行胃癌根治性手術(shù)，術(shù)后病理分期ypT3N0M0。術(shù)后采用卡培他濱±奧沙利鉑+曲妥珠單抗+PD-1單抗治療7個(gè)周期后，患者自行停藥。停藥三個(gè)月后腫瘤復(fù)發(fā)，出現(xiàn)廣泛腹膜轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、大量惡性腹水，PS評(píng)分3分。二線治療采用抗HER-2 ADC+PD-1單抗治療2周期評(píng)效PR，PFS達(dá) 7個(gè)月，OS突破24個(gè)月。

                                       病例點(diǎn)評(píng)

HER-2是胃癌靶向治療的經(jīng)典靶點(diǎn)，我國胃癌患者HER-2陽性率約為12%～13%[2,3]。2010年，ToGA研究[4]首次證實(shí)抗HER-2靶向藥物曲妥珠單抗聯(lián)合化療較單純化療明顯延長HER-2陽性晚期胃癌患者的中位OS，確立了抗HER-2藥物的標(biāo)準(zhǔn)一線治療地位。2021年，KEYNOTE-811研究[5]證實(shí)，在曲妥珠單抗聯(lián)合化療基礎(chǔ)上聯(lián)合PD-1單抗可以顯著提高客觀緩解率（ORR）和中位未進(jìn)展生存期（mPFS）。同時(shí)，靶向HER-2的ADC藥物也在晚期胃癌中取得突破，進(jìn)一步延長了HER-2陽性晚期胃癌患者的生存時(shí)間。

在我國自主研發(fā)的新型抗HER-2 ADC藥物關(guān)鍵研究C008[6]中，針對(duì)≥2線標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的HER-2 陽性晚期胃癌患者，客觀緩解率（ORR）達(dá)到24.8%，疾病控制率（DCR）為42.4%，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為4.1個(gè)月，中位總生存期（OS）達(dá)到7.9個(gè)月。安全性方面，主要不良反應(yīng)為血液學(xué)毒性，未發(fā)現(xiàn)間質(zhì)性肺炎、心臟毒性等嚴(yán)重不良反應(yīng)，無治療相關(guān)死亡?；贑008研究結(jié)果，該ADC藥物在國內(nèi)獲批HER-2陽性晚期胃癌治療適應(yīng)證，2023版中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）胃癌診療指南進(jìn)一步提升了其推薦等級(jí)[7]。另外新版CSCO指南在轉(zhuǎn)移性胃癌二線靶向治療注釋中標(biāo)注，ADC藥物用于胃癌二線治療可取得良好的效果[7]。

由于胃癌具有高度異質(zhì)性，《胃癌胃鏡活檢標(biāo)本HER-2檢測(cè)中國專家共識(shí)（2023版）》[8]推薦多點(diǎn)活檢以提高檢測(cè)準(zhǔn)確性。另外曲妥珠單抗治療會(huì)影響胃癌HER-2狀態(tài)，因此指南推薦一線使用曲妥珠單抗治療進(jìn)展后再次進(jìn)行胃鏡活檢病理學(xué)檢查確認(rèn)HER-2狀態(tài)[8]。本例患者初始原發(fā)灶HER-2（1+），初始腹腔轉(zhuǎn)移灶HER-2（3+），采用化療聯(lián)合曲妥珠單抗和免疫治療方案轉(zhuǎn)化治療+根治性手術(shù)+維持治療，停藥復(fù)發(fā)后腹膜轉(zhuǎn)移灶HER-2（1+），體現(xiàn)了胃癌患者HER-2表達(dá)的時(shí)空異質(zhì)性，也提示了多點(diǎn)多部位活檢對(duì)于檢測(cè)HER-2狀態(tài)的必要性。本例患者一線進(jìn)展后瘤負(fù)荷量大，出現(xiàn)伴有廣泛腹膜轉(zhuǎn)移的大量惡性腹水，既往該類型患者單純化療的有效率低，中位OS為3~6個(gè)月，且該患者高齡，體力狀態(tài)差，化療耐受性差。針對(duì)患者初始HER-2（3+）的病理結(jié)果，及患者個(gè)體情況，二線治療采用抗HER-2 ADC藥物+PD-1單抗治療，2周期治療后即達(dá)到PR，且患者體力狀態(tài)快速好轉(zhuǎn)，PFS達(dá)到7個(gè)月，遠(yuǎn)超過C008研究中的4.1個(gè)月。北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院沈琳教授團(tuán)隊(duì)新近發(fā)表在柳葉刀子刊《EClinicalMedicine》上的探索性I期臨床研究結(jié)果提示，維迪西妥單抗聯(lián)合特瑞普利單抗治療二線及以上胃癌患者的ORR達(dá)43%，持續(xù)緩解時(shí)間（DOR）為5.1個(gè)月，DCR為75%，中位PFS 為6.2個(gè)月，中位總生存期（OS）為 16.8個(gè)月，且安全性良好[9]。以上真實(shí)世界病例及臨床研究均看到維迪西妥單抗聯(lián)合PD-1單抗用于二線及以后患者治療有效性和安全性，期待更大樣本量的III期臨床研究進(jìn)一步證實(shí)該聯(lián)合治療方案的確切療效。

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