作用機(jī)制

泰它西普是我們專有用于治療自身免疫性疾病的新型融合蛋白，由人跨膜激活劑及鈣調(diào)親環(huán)素配體相互作用因子(TACI)受體的胞外域以及人免疫球蛋白G(IgG)的可結(jié)晶片段(Fc)域構(gòu)成。泰它西普靶向兩類對B淋巴細(xì)胞發(fā)育至關(guān)重要的細(xì)胞信號分子：B淋巴細(xì)胞刺激因子(BLyS)和增殖誘導(dǎo)配體(APRIL)，得以有效降低B細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫應(yīng)答，自身免疫應(yīng)答與多種自身免疫性疾病有關(guān)。

BLyS（又稱B細(xì)胞活化因子或BAFF）和APRIL均參與B細(xì)胞從前B淋巴細(xì)胞發(fā)育為成熟的B細(xì)胞，最終發(fā)育成為專職產(chǎn)生抗體的漿細(xì)胞，并在若干條件下共同刺激T細(xì)胞增殖。已知B細(xì)胞異常的活化和抗體產(chǎn)生與許多自身免疫性疾病有關(guān)。BLyS和APRIL通過以下機(jī)制發(fā)揮功能：

? BLyS結(jié)合B細(xì)胞上表達(dá)的三類膜受體，即TACI、B細(xì)胞成熟抗原(BCMA)及B細(xì)胞活化因子受體(BAFF-R)，以抑制細(xì)胞死亡并刺激B細(xì)胞分化為產(chǎn)生抗體的漿細(xì)胞。BLyS和TACI之間的相互作用誘導(dǎo)獨(dú)立于T細(xì)胞的B細(xì)胞活化、免疫球蛋白類別轉(zhuǎn)換和B細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)，而BLyS與BCMA的相互作用對于漿細(xì)胞的分化和存活非常重要。
? 與BLyS不同，APRIL僅與TACI和BCMA（而非BAFF-R）結(jié)合以調(diào)節(jié)B細(xì)胞的功能和存活，并促進(jìn)其分化為漿細(xì)胞。
? 總而言之，BCMA與BLyS的結(jié)合較弱，而BAFF-R不與APRIL結(jié)合，TACI以相等的親和力與BLyS和APRIL結(jié)合，也可以與BLyS和APRIL的異聚形式結(jié)合。
? BLyS和APRIL在聯(lián)合刺激T細(xì)胞及B細(xì)胞與T細(xì)胞互相干擾方面也發(fā)揮了作用。例如，由于BAFF-R是潛在的T細(xì)胞協(xié)同刺激因素，BLyS向BAFF-R發(fā)出的信號可能促進(jìn)異常的T細(xì)胞成熟，這被認(rèn)為與若干自體免疫性疾病存在關(guān)連。

與已知功能一致，在SLE、NMOSD、RA等B細(xì)胞介導(dǎo)自身免疫性疾病中觀察到BLyS和APRIL表達(dá)增加。研究表明對BLyS和APRIL的直接抑制有可能阻止其受體BAFF-R、TACI和BCMA的參與，從而阻止其后激活B細(xì)胞驅(qū)動機(jī)制，如產(chǎn)生自身抗體引發(fā)自身免疫性疾病病狀。因此，BLyS和APRIL已成為自身免疫治療的重要靶點(diǎn)，盡管針對該信號通路的大部分臨床階段候選藥物旨在中和BLyS或APRIL而非同時中和兩者。

如下圖所示，泰它西普阻止BLyS和APRIL與B細(xì)胞表面表達(dá)的BAFF-R、BCMA及TACI受體結(jié)合，抑制BLyS及APRIL信號傳導(dǎo)，并抑制成熟B細(xì)胞和漿細(xì)胞的發(fā)育和存活。

縮略語：A3 = APRIL同源三聚體；B3 = BLyS同源三聚體；A2B = 兩種APRIL及一種BLyS分子的異源三聚體；AB2 = 一種APRIL及兩種BLyS分子的異源三聚體。

適應(yīng)癥

泰它西普是全球首款治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的雙靶生物新藥。2021年3月，泰它西普治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的新藥上市申請經(jīng)優(yōu)先審評審批程序，作為具有突出臨床價值的臨床急需藥品在中國獲附條件批準(zhǔn)上市，并于同年底進(jìn)入國家醫(yī)保藥品目錄。2023年11月，泰它西普正式獲得國家藥品監(jiān)督管理局同意，由附條件批準(zhǔn)轉(zhuǎn)為完全批準(zhǔn)。

除系統(tǒng)性紅斑狼瘡以外，我們正在積極開展泰它西普用于治療視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、IgA腎病、原發(fā)性干燥綜合癥、復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥和全身型重癥肌無力等多種B細(xì)胞介導(dǎo)的、臨床需求未被充分滿足的難治性自身免疫性疾病的臨床研究。

競爭優(yōu)勢

? 結(jié)構(gòu)設(shè)計優(yōu)勢

-獨(dú)特的雙靶點(diǎn)機(jī)制提高阻斷效果 -較好的生物活性 -較好的穩(wěn)定性和延長的半衰期 -優(yōu)化的免疫耐受性 -較低的免疫原性

? 生產(chǎn)優(yōu)勢

人源化以及經(jīng)過分子信息學(xué)優(yōu)化之后的分子結(jié)構(gòu)設(shè)計有效提高了泰它西普的分子穩(wěn)定性，延長了半衰期，更加適用于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。目前，我們已建設(shè)了符合GMP要求的融合蛋白生產(chǎn)設(shè)施，已實現(xiàn)融合蛋白產(chǎn)品的穩(wěn)定和高效生產(chǎn)，可以滿足注冊性臨床以及商業(yè)化后的生產(chǎn)需求。

? 臨床前及臨床療效優(yōu)勢

基于泰它西普獨(dú)特的雙靶點(diǎn)設(shè)計和經(jīng)生物信息學(xué)優(yōu)化的蛋白結(jié)構(gòu)，泰它西普在臨床前及臨床試驗中展示了良好的療效及安全性，且在臨床試驗中未觀察到藥物相關(guān)的免疫原性。