作用機制

ADC為一種將化療藥物直接靶向運輸至腫瘤細(xì)胞并保留健康細(xì)胞的高度靶向性癌癥療法。ADC的概念基于利用單克隆抗體對選定的腫瘤細(xì)胞表面抗原的高特異性，并通過附著高效細(xì)胞毒素劑以增強抗體的細(xì)胞殺傷力。通常而言，將每個抗體分子上連接多個高效細(xì)胞毒性化合物分子，以增強其活性，同時保留抗體的良好藥代動力學(xué)及藥效學(xué)性質(zhì)。該種療法的關(guān)鍵是使三種不同的分子（抗體、活性藥物及連接子）協(xié)同作用。

與不加區(qū)分地?fù)p害健康細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞的傳統(tǒng)化療不同，ADC利用單克隆抗體結(jié)合腫瘤特異性抗原靶點，然后輸送化療藥物（一種高效的細(xì)胞毒素劑）以殺死腫瘤細(xì)胞。在此方法下，ADC產(chǎn)生較少的不良事件或嚴(yán)重不良事件，從而使癌癥患者顯著受益。

縮寫：MC = maleimidocaproyl；MMAE = 一甲基澳瑞他汀E；PAB = p-aminobenzyl。
附注：MC-Val-Cit-PAB為蛋白酶可剪切的ADC連接子。

如上圖所示，維迪西妥單抗里有一種新型人源化HER2抗體和一甲基澳瑞他汀E(MMAE)[一種半最大抑制濃度(IC50)在亞納摩爾等級范圍內(nèi)的有效微管蛋白結(jié)合劑，作為毒素載荷]，他們通過可被組織蛋白酶可剪切的連接子彼此偶聯(lián)，并具有優(yōu)化的藥物－抗體比率?？笻ER2抗體可使維迪西妥單抗將抗癌劑MMAE選擇性地輸送至HER2表達(dá)腫瘤細(xì)胞。

HER2為表皮生長因子受體(EGFR)家族的成員，在許多組織中表達(dá)，包括乳房、胃腸道、腎臟和心臟。在該等組織中的主要作用是促進(jìn)細(xì)胞增殖和抑制細(xì)胞凋亡。HER2基因的擴增及其產(chǎn)物的過表達(dá)可能促進(jìn)過度或不受控制的細(xì)胞生長及腫瘤生成。我們的臨床數(shù)據(jù)支持HER2途徑可能在許多表達(dá)HER2抗原的腫瘤類型的癌癥（如乳腺癌、胃癌、肺癌及泌尿道上皮細(xì)胞癌）的治療中起關(guān)鍵作用這一科學(xué)觀點。

維迪西妥單抗包含靶向腫瘤細(xì)胞上HER2受體不同表位并顯示出高結(jié)合親和力的新型HER2單克隆抗體。一旦維迪西妥單抗通過其抗體成分(disitamab)結(jié)合在腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的靶點(HER2)，ADC-HER2復(fù)合物就會通過內(nèi)吞作用被腫瘤細(xì)胞內(nèi)吞。然后連接抗體和細(xì)胞毒性載荷的連接子在溶酶體蛋白酶存在下被剪切。一旦載荷MMAE被釋放到細(xì)胞質(zhì)中，它就會與微管蛋白結(jié)合并抑制其聚合，從而觸發(fā)細(xì)胞凋亡或HER2表達(dá)腫瘤細(xì)胞程序性死亡。MMAE一旦被釋放，也具有殺死鄰近腫瘤細(xì)胞（無論是否為HER2表達(dá)）的能力，這被稱為旁殺效應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，與具有較低膜通透性載荷的ADC相比，具有較高膜通透性載荷的ADC（如MMAE）具有更強的旁殺效應(yīng)，表明我們的維迪西妥單抗具有更高的抗腫瘤潛力。

適應(yīng)癥

維迪西妥單抗是我國首款獲批上市的國產(chǎn)ADC（抗體-偶聯(lián)）新藥，也是我國首個獲得美國FDA、中國國家藥監(jiān)局突破性療法雙重認(rèn)定的ADC藥物。維迪西妥單抗胃癌、尿路上皮癌適應(yīng)癥分別于2021年6月、2021年12月獲中國藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市銷售，并分別于2022年1月、2023年1月進(jìn)入國家醫(yī)保藥品目錄。

競爭優(yōu)勢

? 結(jié)構(gòu)設(shè)計優(yōu)勢

采用自主研發(fā)、經(jīng)篩選優(yōu)化后的單克隆抗體，具備更高的靶點親和力。
采用優(yōu)化后可酶切的連接子，基于“旁殺效應(yīng)”提高對腫瘤組織的整體殺滅效果，同時提高 ADC 藥物的血液穩(wěn)定性和安全性。

? 生產(chǎn)優(yōu)勢

ADC藥物的研發(fā)和生產(chǎn)涉及抗體大分子藥物、高效化學(xué)藥物、偶聯(lián)方法等一系列關(guān)鍵技術(shù)，技術(shù)難度大、工藝要求高。我們通過自主研發(fā)，目前已突破了維迪西妥 單抗從抗體制備、連接子和細(xì)胞毒素結(jié)合、偶聯(lián)工藝及制劑優(yōu)化、藥理研究、質(zhì)量評價到規(guī)?；a(chǎn)等環(huán)節(jié)的技術(shù)瓶頸，積累了ADC藥物從研發(fā)源頭直到商業(yè)化生產(chǎn)的全部關(guān)鍵技術(shù)。我們目前的ADC藥物生產(chǎn)能力完全滿足臨床試驗用藥及當(dāng)前產(chǎn)業(yè)化的需求，形成了較高的技術(shù)壁壘。

? 臨床前及臨床療效優(yōu)勢

基于優(yōu)化后的靶點親和力及對腫瘤組織的“旁殺效應(yīng)”，維迪西妥單抗可選擇性抑制HER2陽性腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯及細(xì)胞凋亡，并已經(jīng)在臨床前及臨床試驗中展示了良好的療效及安全性。